Наследственный сфероцитоз

Наследственный сфероцитоз (НС) — это генетически обусловленная гемолитическая анемия, вызываемая мутациями в генах, кодирующих белки мембраны эритроцитов. Термин «гемолиз» обозначает повышенное, преждевременное разрушение эритроцитов.

Этиология и причины

В норме эритроциты имеют форму двояковогнутого диска и обладают значительной деформируемостью, то есть способностью менять форму под воздействием внешних механических сил, не разрушаясь. Эритроциты пациентов с НС характеризуются сферической, шарообразной формой и повышенной хрупкостью. Сниженная способность к изменению формы приводит к повышенному разрушению эритроцитов в капиллярах селезенки и ускоренному их поглощению макрофагами — клетками, ответственными за поглощение клеточного мусора.

Следствием ускоренного разрушения эритроцитов становятся снижение концентрации гемоглобина (анемия) и повышение концентрации билирубина (продукта распада гемоглобина, который высвобождается из разрушенных эритроцитов). Повышение концентрации билирубина приводит к желтушному окрашиванию кожи и склер.

НС — наиболее распространенная наследственная гемолитическая анемия среди народов северной части Европы (в том числе среди славянских этносов), ее распространенность достигает 1 случая на 2000–5000 населения. Около 75% вариантов мутаций, ответственных за возникновение НС (в частности мутаций генов SPTB, ANK1, SLC4A1 и EPB42), наследуются аутосомно доминантно, то есть для развития заболевания достаточно наличия патогенного варианта в одной из двух копий гена. При таком варианте наследования заболевание передается от родителя детям с вероятностью 50%, поэтому наличие пациентов с НС в целом ряду поколений семьи отнюдь не редкость.

Симптомы

Типичные клинические проявления НС:

• желтуха, вызванная повышением концентрации билирубина, обычно проявляющаяся еще в неонатальном периоде, а далее возникающая периодически, часто на фоне вирусных инфекций;
• осложнением хронического повышения концентрации билирубина часто становится развитие желчнокаменной болезни в молодом и подростковом возрасте (редко — у детей младше 10 лет). Наличие камней в желчном пузыре может быть бессимптомным, однако может приводить как к развитию желчной колики, так и обструктивной желтухи при закупорке камнем желчевыводящих путей;
• спленомегалия (увеличение размеров селезенки) — нижний край селезенки можно пропальпировать ниже реберной дуги;
• анемический синдром (бледность, слабость, учащенное сердцебиение).

Клинические проявления НС крайне разнородны по тяжести: от минимальных бессимптомных изменений в анализах крови до постоянной желтухи и глубокой анемии, которая диагностируется уже при рождении и требует переливаний эритроцитной массы. Тем не менее, наиболее распространенными являются легкая и среднетяжелая форма НС, при которой у пациентов есть анемия, не требующая переливаний эритроцитной массы, и умеренное повышение концентрации билирубина. Тяжелые формы НС составляют не более 5% от общего числа заболевших.

Наибольшая выраженность анемии, в том числе с потребностью в регулярных переливаниях эритроцитной массы, характерна для первого года жизни. В более старшем возрасте снижение концентрации гемоглобина частично нивелируется за счет возросших компенсаторных возможностей костного мозга. Костный мозг пациентов с НС вынужден постоянно производить и выбрасывать в кровоток большое количество молодых эритроцитов, компенсируя их ускоренное разрушение. Отражением этого процесса является повышенное число ретикулоцитов (так называются молодые эритроциты) в анализах крови.

Усугубление выраженности анемии у пациентов с НС возможно в следующих случаях:

• инфекционные эпизоды: инфекционные агенты (в первую очередь парвовирус В19, возбудитель инфекционной эритемы) могут временно снижать продукцию эритроцитов в костном мозге и тем самым снижать способность организма компенсировать повышенное разрушение эритроцитов;
• дефицит железа, фолиевой кислоты, витамина В12: пациенты с НС не застрахованы от развития дефицитов микроэлементов и витаминов, распространенных в общей популяции, эти причины могут усугублять тяжесть анемии;
• беременность: снижение концентрации гемоглобина является закономерным для беременных женщин вследствие увеличения объема циркулирующей крови и частого развития дефицита железа, однако у пациенток с НС степень этого снижения может быть серьезной и даже требовать переливаний эритроцитной массы.

Диагностика

Возможность наличия НС должна быть принята в расчет у любого пациента с анемией и признаками неиммунного гемолиза вне зависимости от возраста (при легких формах отклонения могут быть впервые обнаружены у подростков и взрослых, на фоне воздействия каких-либо провоцирующих факторов). Кроме того, необходимо помнить, что при легких формах НС анемия и явная желтуха могут отсутствовать, и поводом к обследованию может стать спленомегалия или раннее развитие желчнокаменной болезни.

Первичное обследование

• Тщательный сбор семейного анамнеза. Необходимо уточнить наличие среди родственников анемии, преходящих эпизодов желтухи, развитие желчнокаменной болезни в молодом возрасте, удаление селезенки у старших родственников.
• Определение размера селезенки. Врач может заметить ее увеличение и до применения инструментальных методик, просто пропальпировав левую половину живота.
• Клинический (общий) анализ крови. Для НС характерны: снижение концентрации гемоглобина (Hb); снижение количества эритроцитов (RBC); повышенное число молодых эритроцитов (ретикулоцитов, Ret) — обычно в диапазоне 5–20% или даже выше при тяжелых формах; а также особенности эритроцитарных индексов: MCV — обычно в норме/незначительно снижен, но MCHC — повышен (значение >360 г/л должно навести на мысль о НС).
• Микроскопия мазка. При внимательном просмотре препарата врач клинико-диагностической лаборатории заметит и опишет эритроциты необычной сферической формы. Однако нужно помнить, что небольшое количество сфероцитов — неспецифический признак, характерный, например, для части вполне здоровых новорожденных детей.
• Биохимический анализ крови. Для НС характерны все признаки гемолиза: повышенные активность ЛДГ и концентрация непрямого и общего билирубина, сниженная концентрация гаптоглобина.
• Прямая проба Кумбса. Проводится для исключения разрушения эритроцитов, вызванного антителами (характерно для аутоиммнной гемолитической анемии, гемолитической болезни новорожденных). При НС проба Кумбса отрицательная.

Результаты первичного обследования позволяют заподозрить наличие у пациента НС, но сделать по ним однозначное заключение невозможно. Отрицательная проба Кумбса позволяет исключить иммунные причины гемолиза (аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая болезнь новорожденных). Однако для того, чтобы отличить НС от других наследственных гемолитических анемий нужны специальные тесты.

Подтверждающие тесты

• Эритроцитометрия — иногда подробное исследование мазка опытным морфологом выделяют в отдельный вид обследования. Эритроцитометрия включает подробное описание различных форм эритроцитов (сфероцитов, овалоцитов и т. д.) и расчет специальных индексов.
• Тест осмотической резистентности эритроцитов (ОРЭ) — эритроциты пациента помещаются в растворы NaCl различной концентрации, после чего измеряется процент разрушенных эритроцитов (и у здоровых людей эритроциты начитают разрушаться при снижении концентрации NaCl менее 0,9%, однако эритроциты пациентов с НС более чувствительны, и процесс разрушения идет быстрее). Обычно этот тест проводится на свежей крови и на материале, инкубированном в течение 24 часов. Еще одной модификацией метода является так называемый глицериновый тест, при котором глицерин добавляется к раствору NaCl. Тест ОРЭ прост в техническом плане, однако обладает относительно невысокой чувствительностью и специфичностью, что приводит к риску как ложноотрицательных, так и ложноположительных результатов.
• ЭМА-тест (связывание эозин-5-малеимида) — эозин-5-малеимид представляет собой флуоресцентный краситель, связывающийся с белками мембраны эритроцитов. У пациентов с НС связывание красителя с мембраной происходит хуже, чем у здоровых людей, и это снижение может быть оценено количественно с помощью метода проточной цитофлуориметрии. ЭМА-тест обладает большими чувствительностью и специфичностью по сравнению с тестом ОРЭ, но и он может «пропустить» легкие формы НС и, наоборот, быть положительным у части пациентов с другими наследственными гемолитическими анемиями.

В 2012 было проведено крупное исследование, при котором чувствительность различных методик была проверена на образцах крови 150 пациентов с ранее установленным диагнозом НС. В итоге тесты продемонстрировали следующую чувствительность:

• ЭМА-тест – 93%;
  
• ОРЭ с инкубацией – 81%;
  
• ОРЭ (только свежая кровь) – 68%;
  
• ЭМА + ОРЭ – 95%.

Таким образом, ни один из вышеперечисленных тестов не является абсолютно достоверным, поэтому их следует выполнять и оценивать в комплексе. Кроме того, эти анализы не следует проводить в течение как минимум 3 недель от трансфузии эритроцитной массы. В этом случае исследованию будут подвергнуты не только собственные эритроциты пациента, но и недавно перелитые нормальные эритроциты донора — в итоге результаты будут искажены. У детей первого полугода жизни морфологические особенности эритроцитов отличаются от взрослых, поэтому при подозрении на НС подтверждающие тесты, как правило, откладывают до возраста 6 месяцев.

Диагноз НС считается установленным у пациента с признаками Кумбс-негативного неиммунного гемолиза (как с анемией, так и без нее), повышенным значением MCHC, сфероцитами в мазке периферической крови, а также сниженной осмотической резистентностью эритроцитов и измененными результатами ЭМА-теста. Верификация диагноза может не иметь большого значения у лиц с легкой формой, не нуждающихся в терапии, однако становится крайне важной при тяжелых формах заболевания.

Точный дифференциальный диагноз НС и других наследственных анемий (наследственных эллиптоцитоза, стоматоцитоза, ксероцитоза, врожденной дизэритрпоэтической анемии II типа) может быть достаточно сложным, но имеет существенное значение, так как подходы к лечению этих заболеваний (в частности, целесообразность удаления селезенки) существенно различаются. В неоднозначных случаях диагноз может быть верифицирован с помощью молекулярно-генетических методов высокопроизводительного секвенирования (исследование генов, ответственных за развитие НС и других гемолитических анемий, связанных с дефектами мембраны эритроцитов). При необходимости они могут использоваться у пациентов любого возраста независимо от проведения переливаний эритроцитной массы, однако их минусами являются высокая стоимость и значительное время, необходимое для проведения анализа.

Лечение наследственного сфероцитоза

НС — заболевание генетически обусловленное, и радикально исправить дефект мембраны эритроцитов пока невозможно. Тем не менее, эффективные варианты терапии, направленные на облегчение симптомов заболевания, существуют.

Трансфузии (переливания) эритроцитной массы — могут быть необходимы пациентам с тяжелой формой заболевания уже в периоде новорожденности. Как правило, потребность в трансфузиях максимальна в первый год жизни (иногда они необходимы ежемесячно), а затем снижается, хотя и может возникать эпизодически на фоне инфекционных эпизодов или беременности (уже у взрослой пациентки).

Принятие решения о необходимости переливания эритроцитной массы зависит не только от уровня гемоглобина, но и от самочувствия пациента на фоне усугубления анемии и наличия у него других хронических болезней (например, заболеваний сердца).

Важно помнить, что костный мозг пациентов с НС работает нормально и может достаточно быстро компенсировать снижение концентрации гемоглобина на фоне гемолитического криза. Дети первого года жизни не обладают такими компенсаторными возможностями, но у более старших пациентов при условии хорошего самочувствия гемоглобин выше 60 г/л может стать показанием не к немедленному переливанию эритроцитной массы, а к внимательному контролю состояния и повторному анализу крови через несколько дней (за эти дни гемоглобин может подрасти самостоятельно).

Исключением, когда костный мозг не сможет быстро выбросить большое количество молодых эритроцитов в кровоток, является ситуация так называемого апластического криза, вызванного парвовирусом В19. В этом случае в течение нескольких дней или даже недель в анализе крови виден не только низкий гемоглобин, но и низкое (вплоть до 0) количество молодых эритроцитов (ретикулоцитов), говорящее о том, что подверженный воздействию вируса костный мозг не вырабатывает клетки эритроидного ряда. Скорее всего, пациенту потребуется переливание эритроцитной массы, но через некоторое время анализ крови покажет рост числа ретикулоцитов, это означает, что воздействие вируса закончилось, и костный мозг вновь функционирует нормально.

Фолиевая кислота — в костном мозге пациентов с НС эритроидному ростку приходится работать с повышенной нагрузкой, чтобы компенсировать хронический гемолиз, это приводит к повышенной потребности в фолиевой кислоте, необходимой для нормального деления клеток. Как правило, пациентам с тяжелой и среднетяжелой формой НС назначают фолиевую кислоту в дозе 1–2 мг/сут. постоянно, а беременным женщинам с НС — 4–5 мг/сут. (что существенно выше дозы 0,4 мг/сут., рекомендованной всем беременным). Пациенты с легкой формой НС, при условии сбалансированного рациона и отсутствия проблем с ЖКТ, как правило, не нуждаются в дополнительном приеме фолиевой кислоты, хотя и могут принимать ее с учетом прекрасной переносимости и безопасности.

Эритропоэтин — как уже упоминалось выше, компенсаторные возможности костного мозга детей первых месяцев жизни ограничены и не могут поддерживать концентрацию гемоглобина на фоне повышенного разрушения эритроцитов. Согласно ряду исследований, назначение эритропоэтина может уменьшить потребность в трансфузиях в раннем возрасте за счет усилия пролиферации эритроидного ростка в костном мозге. В более старшем возрасте эта мера не применяется.

Спленэктомия (удаление селезенки) — при НС является эффективной мерой, позволяющей устранить потребность в трансфузиях эритроцитной массы и снизить концентрацию билирубина, хотя и несет в себе ряд рисков. Решение о необходимости спленэктомии зависит прежде всего от тяжести гемолиза и возраста пациента:

• пациенты с тяжелым течением заболевания (сохранение потребности в регулярных трансфузиях в возрасте старше 1 года) нуждаются в проведении спленэктомии, однако она должна быть отложена до возраста старше 6 лет — для снижения риска инфекционных осложнений;
• у пациентов со среднетяжелой формой заболевания (эпизодические трансфузии в возрасте старше 1 года) решение о проведении спленэктомии должно быть индивидуализировано (помимо анемии учитываются также наличие дискомфорта из-за присутствия видимой желтухи, чувство тяжести в левом боку из-за спленомегалии, наличие камней в желчевыводящих путях);
• для большинства пациентов с легкой формой сфероцитоза потенциальные риски спленэктомии перевешивают ее возможную пользу, хотя в редких случаях спленэктомия может быть предложена для уменьшения образования камней в желчевыводящих путях.

Эффективность спленэктомии при НС подтверждена результатами ряда опубликованных исследований. Рост концентрации гемоглобина и снижение концентрации билирубина становятся заметными уже в течение нескольких дней после операции. У большинства пациентов достигается нормальная концентрация гемоглобина, у пациентов с наиболее тяжелым течением гемолиза может сохраняться легкая анемия, однако устраняется потребность в трансфузиях эритроцитной массы. В большинстве случаев удаление селезенки проводится лапароскопическим путем (через небольшие проколы в передней брюшной стенке), что облегчает течение послеоперационного периода и позволяет выписаться из стационара уже через 3–7 суток. При наличии у пациента желчнокаменной болезни одновременно со спленэктомией может быть проведена холецистэктомия (удаление желчного пузыря).

Потенциальные риски спленэктомии связаны, прежде всего, не с фактом хирургического вмешательства, а с ролью селезенки в работе иммунной системы. Потенциально возможные инфекционные осложнения включают в себя развитие молниеносного сепсиса, вызванного так называемыми инкапсулированными организмами (прежде всего Streptococcuspneumoniae, Neisseriameningitidis, Haemophilusinfluenzae). В течение первого года после спленэктомии риск инфекционных осложнений максимален и у пациентов, которым операция была проведена в раннем возрасте (именно поэтому рекомендуется не удалять селезенку детям младше 6 лет). Согласно результатам крупного исследования, опубликованного в 1973 г., риск развития сепсиса после спленэктомии составил 3,5%, однако впоследствии широкое введение в практику дополнительной вакцинации позволило значительно снизить это риск.

Пациенты, нуждающиеся в проведении спленэктомии, должны быть предварительно полностью вакцинированы в рамках Национального календаря, включая вакцинацию против пневмококка и гемофильной инфекции типа В, а также дополнительно — против менингококка. Вакцинация должна быть завершена не менее, чем за три недели до операции (это время необходимо для выработки специфических антител после введения вакцин). Она значительно снижает риск инфекционных осложнений, однако не может устранить их полностью. Поэтому большинство доступных руководств рекомендует проведение антибиотикопрофилактики, хотя единого мнения о ее режимах и продолжительности нет. Как правило, ежедневный профилактический прием антибиотиков пенициллинового ряда назначается на 1–3 года после проведения спленэктомии или до достижения 5-летнего возраста (если спленэктомия была проведена в раннем возрасте).

Проведение спленэктомии наиболее эффективно и безопасно именно у пациентов с НС, но не с другими гемолитическими анемиями. Например, у пациентов с наследственным стоматоцитозом спленэктомия недостаточно облегчает тяжесть анемии, но приводит к высокому риску тромботических осложнений. Поэтому перед проведением спленэктомии диагноз НС должен быть достоверно верифицирован.

Наблюдение и мониторинг

Частота контроля гемограммы зависит от тяжести анемии у конкретного пациента (зависимым от трансфузий он может быть необходим каждые две недели, а бессимптомные пациенты могут сдавать кровь не чаще, чем раз в год).

Дополнительное внимание врача и контроль анализа крови с числом ретикулоцитов может требоваться на фоне вирусных инфекций, в первую очередь парвовирусной инфекции, которую можно заподозрить у детей по характерной сыпи на щеках.

Пациентам, регулярно получающим трансфузии, необходим контроль концентрации ферритина каждые 3 месяца — для мониторинга перегрузки организма железом (при значительной перегрузке может понадобиться прием специального препарата, позволяющего вывести избыток железа из организма).

НС — не противопоказание к вакцинации, напротив, ее своевременное проведение является жизненно необходимым для пациентов с тяжелой формой заболевания, являющихся кандидатами на спленэктомию. Не стоит проводить плановую вакцинацию в момент гемолитического криза, однако сами по себе анемия и гипербилирубинемия не снижают безопасность и эффективность вакцинации у пациентов с хроническим гемолизом. Удаление селезенки также не является противопоказанием для вакцинации в будущем, включая ежегодную вакцинацию против гриппа.

Пациентам с НС не противопоказана физическая активность, однако пациентам со значительной спленомегалией необходимо помнить о риске травмы селезенки при занятиях контактными видами спорта.

Список литературы

1. https://emedicine.medscape.com/article/206107
2. https://www.uptodate.com/contents/hereditary-spherocytosis
3. Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet. 2008;372(9647):1411-26.
4. Shah S, Vega R. Hereditary spherocytosis. Pediatr Rev. 2004;25(5):168-72.
5. http://nodgo.org/sites/default/files/18.%20%D1%81%D1%84%D0%B5%D1%80%D0%BE%D1%86%D0%B8%D1%82%D0%BE%D0%B7%D0%9D%D0%A1.pdf
6. Bianchi P, Fermo E, Vercellati C, et al. Diagnostic power of laboratory tests for hereditary spherocytosis: a comparison study in 150 patients grouped according to molecular and clinical characteristics. Haematologica 2012; 97:516.
7. Bolton‐Maggs PHB, Langer JC, Iolascon A, et al. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis–2011 update. Br J of Haematol 2012; 156 (1):37-49.
8. Lee GM. Preventing infections in children and adults with asplenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020(1):328-335.

Автор:

Федорова Дарья Викторовна
гематолог, к.м.н.