Когда я рассказываю про типы наследования неспецифической аудитории, обычно ограничиваюсь аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным, а дальше упоминаю, что существуют еще много всяких, в том числе сцепленных с полом, и там все сложно. И на этом малодушно останавливаюсь.
Но вот решила, пока у меня отпуск и свободное время, рассказать об Х-сцепленном рецессивном наследовании.
Итак, Х-сцепленный означает, что ген находится на половой Х-хромосоме, передается вместе с ней. Мужчины всегда передают свою единственную Х-хромосому дочерям, сыновьям же достается от них Y-хромосома. У женщин Х-хромосом две — от мамы и от папы, и передают они случайным образом любую из них сыновьям и дочерям. Поскольку это случайный процесс, можно представить себе и такую семью, где обоим сыновьям от мамы досталась одна и та же хромосома, и такую, где сыну и дочери одна, а еще одной дочери — другая.
Эта случайность иногда выглядит так: «У этого донора яйцеклеток трое своих здоровых детей, из них двое мальчиков. Ну как от нее мог родиться сын с Х-сцепленным нарушением интеллекта?»
Рецессивный означает, что, если генов два — отцовская и материнская копия, а поврежден из них только один, человек здоров. Для того чтобы заболеть, нужно либо «сочетание мутаций» — присутствие патогенного генетического варианта и в отцовской, и в материнской копии генов, либо полное отсутствие второй здоровой копии. Генетический вариант — это то, что раньше называли мутацией.
Я расскажу только о самом простом, классическом механизме Х-сцепленного рецессивного наследования.
При нем женщина с мутацией является «носительницей», сама не болеет. Ее дочери в половине случаев тоже здоровые носительницы. А среди ее сыновей та половина, что не унаследовала хромосому с этим патогенным генетическим вариантом, здоровы и не носители, а вторая половина — унаследовавшая — больны.
Простые и логично вытекающие следствия того, что работает именно такой механизм наследования: женщина здорова, у нее может быть любое количество здоровых дочерей и какое-то количество здоровых сыновей, но однажды у нее может родиться мальчик с заболеванием.
Самый распространенный способ снижения риска повторного рождения ребенка с генетической болезнью — развод и новая семья. Несмотря на то, что давно есть и пренатальная, и преимплантационная диагностика, и донорские половые клетки, даже в богатых странах люди чаще всего выбирают развод с партнером, в браке с которым родился больной ребенок. Не то чтобы это было всегда рациональное решение, информированный выбор. Однако иногда семья знает об альтернативе, но все равно выбирает этот вариант, и имеет на это полное право.
В обсуждаемом случае это поможет мужчине, но ничего не изменит для женщины. Ее Х-хромосома всегда при ней, и в новом браке риск ровно такой же, что и в прошлом.
Дальше начинаются тонкости.
Иногда бывает так, что у носительниц не полное отсутствие симптомов, а стертая форма или отдельные мягкие проявления заболевания. Носительница гемофилии может иметь несколько сниженную свертываемость крови, которая почти не имеет клинического значения. Носительница синдрома Мартина — Белл (синдром ломкой Х-хромосомы) обычно не имеет нарушений интеллекта и аутизма, но часто имеет преждевременное истощение яичников (ранняя менопауза) и иногда в старшем возрасте — атаксию, нарушение координации.
Есть отдельная, мало упоминаемая в профессиональном сообществе, сложность консультирования при Х-сцепленных доминантных синдромах. На Х-хромосоме много генов вообще и отдельно много генов, связанных с когнитивной функцией. Если у ребенка диагноз Х-сцепленного нарушения интеллекта, то он может быть тяжелым инвалидом, не понимающим речь, не говорящим и т. п. А его мама может быть вполне обычной, социально состоявшейся, нормально владеющей речью женщиной, у которой при этом уровень интеллекта несколько ниже, чем в среднем по популяции или в референтной группе. Мутация, которая привела к тяжелой болезни сына, ей практически не помешала. Но именно ей может быть сложнее, чем прочим, разбираться в таких сложных материях, как механизмы наследования… И пока не было больного ребенка, она не сталкивалась с проблемами из-за того, что ее психика незначительно отличается от психики других. А в ситуации сложных выборов ей может быть нужно больше помощи, чем другим, и, например, не одна консультация, а серия.
Но это не то, за что я не люблю Х-сцепленное рецессивное наследование. В конце концов, это редкость. Не все генетические болезни сопровождаются когнитивным дефицитом, и из тех, что сопровождаются, лишь немногие имеют слабые проявления у носительниц.
Нелюбовь моя имеет отношение к определению патогенности генетического варианта. Потому что сложности с определением, насколько генетический вариант вредный, встречаются часто! Настолько часто, что мы уже приучились, проводя исследование ДНК ребенка, сразу брать кровь родителей, на случай «проверки на деновость» (статус de novo).
Что же это за деновость?
В геноме человека много тысяч таких вариантов, которые могут потенциально быть вредными, но на практике обычно нейтральны, а формально выражаясь, они непатогенные или вероятно непатогенные.
Это отдельный и интересный спор в профессиональной среде, как по умолчанию должна классифицироваться мутация до того, как кто-то о ней что-то смог выяснить. Моя позиция в этом споре такова: поскольку большая часть генетических вариантов безвредны, и одновременно большая часть из них не были описаны в научной литературе, то статус генетического варианта по умолчанию — «вероятно безвредный».
Из этих тысяч вариантов, которые есть в любом геноме, несколько наверняка попадают в такие гены, которые связаны с болезнями, похожими на ту, что у пациента. Особенно если симптомы не очень специфические, а такие, которые бывают при разных болезнях: эпилепсия, аутизм, снижение зрения, мышечная слабость и т. п. Для сравнения, специфические симптомы — это, например, черная ушная сера вместо желтой, соединение ягодиц в верхней части не вдоль прямой линии, а загогулинкой, темный волосатый невус большого размера (на полруки, например).
Если генов эпилепсии сотни, а в каждом из них десятки генетических вариантов, то у любого пациента они по определению будут. Просто тем, кто пришел с жалобой на снижение слуха, о них в заключении по генетическому исследованию сообщать не станут. А тем, кто именно с эпилепсией и пришел, сообщат и, скорее всего, их будет несколько. Из них один, крайне редко — два, реально являются причиной эпилепсии у этого ребенка, а остальные — случайные находки.
Для того, чтобы понять, насколько находка случайна, ее проверяют на статус «де ново». De novo — новый вариант — отсутствует в ДНК родителей. Таких новых вариантов у ребенка, по сравнению с родителями, мало, почти все генетические варианты наследуются, переходят из поколения в поколение, только комбинируются по-новому. Но если так совпало, что вариант де ново, и при этом в подозрительном гене, можно применить чисто статистический критерий, чтобы признать вариант вероятно патогенным. И наоборот, если вариант унаследован от здорового родителя, он вероятно безвредный.
… если это не Х-сцепленное рецессивное наследование. Тогда фокус не работает. Вариант, пришедший мальчику от мамы, может быть как безвредным, так и вредным — мама же защищена от его эффекта присутствием второй копии на второй Х-хромосоме. Иногда помогает посмотреть бабушек и дедушек — но, если вариант пришел от бабушки, ясности не прибавляется.
А еще при скрининге на носительство генетических болезней, который сейчас делают и клиники донорам ооцитов, и просто многие пары, осознанно готовящиеся к беременности, варианты на Х-хромосоме сложнее интерпретировать. У женщины, конечно. Здесь не может нормально использоваться критерий популяционной частоты. Обычно, если мы видим, что генетический вариант не уникальный и, например, в базе данных здоровых людей встречается у десятерых, то решаем, что он точно не может вызвать доминантное заболевание, только рецессивное. Нас не беспокоит, что при аутосомно-рецессивных болезнях один из партнеров имеет такой «подозрительный» вариант: если у второго партнера все чисто, риск все равно низкий. Иначе при Х-сцепленном заболевании. То, что у второго партнера нет мутации в этом гене, нас не особо успокаивает. Эта мутация может быть по-настоящему вредной, а те 10 человек в базе здоровых, у кого ее видели, просто все были женщинами. И тогда есть риск для сыновей такой женщины. Консультирование по риску, связанному с неописанными в литературе вариантами на Х-хромосоме, всегда сложное и не всегда удается сделать определенный прогноз.
